Anticancer Res 2005;25(3c):2561–2565. 

H μεθυλενοτετραϋδροφυλλική αναγωγάση (MTHFR) έχει ήδη σχετιστεί με την παθογένεση στους θρόμβωσης και τον καρκίνο του στόματος. Με αυτό το δεδομένο, η αναζήτηση πιθανής σχέσης και άλλων θρομβωτικών παραγόντων με τον καρκίνο του στόματος είναι δικαιολογημένη. Μεθοδολογία: Προκειμένου να διερευνηθεί εάν οι μεταλλαγές G20210A του παράγοντα πήξης V Leiden και στους προθρομβίνης αυξάνουν τον κίνδυνο για καρκίνο του στόματος, αναζητήσαμε τα μεταλλαγμένα αυτά αλληλόμορφα μέσω RFLP ανάλυσης σε δείγματα DNA από 102 ασθενείς με καρκίνο του στόματος και 120 υγιών μαρτύρων. Αποτελέσματα: Οι διαφορές συχνοτήτων τόσο για τον παράγοντα V Leiden όσο και για τα G20210A αλληλόμορφα δεν ανευρέθησαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό διαφορετικές ανάμεσα στους δύο ομάδες. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά σε παραμέτρους στους το φύλο, η ηλικία και το θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου. Ωστόσο, στους ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά όσον αφορά στον πολυμορφισμό του παράγοντα V Leiden (P<0.001). Συμπέρασμα: Φαίνεται να μην υπάρχει σχέση ανάμεσα στην προθρομβίνη και στην ογκογένεση στην περιοχή του στόματος, ενώ είναι πιθανή μία μικρή συμβολή του παράγοντα V Leiden στην παραπάνω διαδικασία.

J Cancer Res Clin Oncol 2006;132(4):219–222. 

Σκοπός: Εξετάσαμε εάν η μεταλλαγμένη μεθυλενοτετραϋδροφυλλική αναγωγάση (MTHFR) αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στόματος. Μία συνήθης μετάλλαξη της βλαστικής σειράς που αναγνωρίστηκε στο γονίδιο της MTHFR στο νουκλεοτίδιο 677 (C677T) ελαττώνει σημαντικά την ειδική δράση του ενζύμου, το οποίο είναι υπεύθυνο για την ανακύκλωση του φυλλικού οξέος. Η ανεπάρκεια του φυλλικού που προκύπτει από τη χαμηλή κατανάλωση φρούτων και λαχανικών σχετίζεται με τον αυξημένο κίνδυνο διαφόρων τύπων καρκίνου, μέσω της διάσπασης της μεθυλίωσης του DNA, της σύνθεσης και της ελλιπούς διόρθωσης του.

Μέθοδος: Διερευνήσαμε τη μετάλλαξη του C677T στα προϊόντα PCR με τη μέθοδο της τομής με περιοριστικά ένζυμα σε δείγματα DNA σε 110 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος και σε 120 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου.

Αποτελέσματα: Το αλληλλόμορφο C677T βρέθηκε σε διαφορετική στατιστικά συχνότητα στις δύο ομάδες (Ρ<0.001). Αυτή η παρατήρηση οφείλεται κυρίως στην υποομάδα των ασθενών με θετικό ιστορικό θρομβοφιλίας οι οποίοι είχαν μία σημαντική αύξηση των ετεροζυγωτών (84.6%, Ρ<0.001) συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες. Επιπλέον, παρατηρήθηκε μία στατιστικά σημαντική αύξηση των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων σε ασθενείς με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, συγκριτικά με τους υγιείς μάρτυρες (Ρ<0.001).

Συμπεράσματα: Τα ληφθέντα αποτελέσματα δηλώνουν ότι η μεταλλαγμένη (MTHFR) είναι ένας μικρός προδιαθεσικός παράγοντας της ογκογένεσης στην περιοχή του στόματος, σε συνδυασμό με χαμηλή διαιτητική λήψη φυλλικού οξέος.

Eur J Surg Oncol 2006;32(4):455–457. 

Oral Oncol 2006;42(9):888–892. 

Ο καρκίνος του στόματος προκύπτει από πολλαπλά γενετικά γεγονότα που περιλαμβάνουν τα υπεύθυνα γονίδια για τους παράγοντες που σχετίζονται με την αγγειογένεση και τη θρόμβωση. Ο αναστολέας–1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (PAI–1) είναι μια πρωτεΐνη που ενοχοποιείται τόσο για τη θρομβοφιλία όσο και για τον καρκίνο. Ο PAI–1 ελέγχει την ενεργοποίηση της ινωδόλυσης, της πρωτεόλυσης του εξωκυτταρίου στρώματος, την προσκόλληση του κυττάρου και την αγγειογένεση. Ένας συνήθης πολυμορφισμός 4G/5G στην προαγωγική περιοχή του γονιδίου PAI–1 επηρεάζει σημαντικά την εκφραστικότητα του. Για να διερευνηθεί αν ο πολυμορφισμός 4G/5G συνοδεύεται από αυξημένο κίνδυνο για στοματικό καρκίνο, μελετήσαμε δείγματα 104 Ελλήνων και Γερμανών ασθενών και 106 υγιών μαρτύρων αντίστοιχης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου. Στην ομάδα των ασθενών οι συχνότητες του μεταλλαγμένου αλληλομόρφου 4G (65.9%) και των φορέων αυτού (88.5%) ήταν σημαντικά αυξημένες συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (49.5% και 69.8% αντίστοιχα, Ρ<0.01). Η διαφορά στις συχνότητες ήταν μεγαλύτερη στις υποομάδες των ασθενών με θετικό οικογενειακό ιστορικό για θρομβοφιλία παρά σε εκείνες που είχαν ιστορικό μόνο καρκίνου (Ρ<0.001%). Είναι ενδιαφέρον ότι στις υποομάδες των ασθενών με καρκίνο σταδίου I και II αμφότερες οι συχνότητες ήταν σημαντικά αυξημένες συγκριτικά με τις ισοδύναμες ομάδες στην ομάδα ελέγχου (Ρ<0.001), ενώ δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά στις υποομάδες με στάδιο καρκίνου III και IV. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο 4G, το οποίο οδηγεί σε υψηλότερη εκφραστικότητα του γονίδιου PAI–1, αποτελεί ένα μείζονα προδιαθεσικό παράγοντα για τα αρχικά στάδια της ογκογένεσης στη στοματική περιοχή. Πιθανόν η αύξηση του PAI–1 φαίνεται να ελέγχει την ανάπτυξη του στοματικού καρκίνου μέσω της ρύθμισης του μηχανισμού της κυτταρικής αποκόλλησης και μειώνει την περαιτέρω ανάπτυξη του όγκου μέσω καταστολής της αγγείωσης.

Anticancer Res 2006;26(4B):2957–2962. 

Το ογκοκατασταλτικό γονίδιο p53 και το ογκογονίδιο c–myc, τα οποία έχουν σημαντική επίδραση στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και στην απόπτωση, φαίνεται να παίζουν κριτικό ρόλο στη γένεση του στοματικού καρκίνου, τόσο χωριστά το καθένα όσο και με κοινή δράση. Σ’ αυτή τη μελέτη εξετάστηκε η έκφραση αυτών των ρυθμιστικών γονιδίων σε διαδοχικά ιστολογικά στάδια καρκινογένεσης στο στόμα σ’ ένα πειραματικό μοντέλο. Τριάντα επτά άρρενα Syrian golden hamsters διαχωρίστηκαν σε τρεις πειραματικές ομάδες Α, Β και C και μια ομάδα ελέγχου. Στον αριστερό παρειακό μάρσιπο των ζώων στις ομάδες Α, Β και C έγινε επάλειψη τρεις φορές την εβδομάδα, για 14 συνολικά εβδομάδες, με καρκινογόνο (9, 10–διμεθυλ–1,2 βενζανθρακένιο 0.5%) και ακολούθως έγινε εκτομή την 10η, 14η και 19η εβδομάδα αντίστοιχα. Στον αριστερό παρειακό μάρσιπο των ζώων στην ομάδα ελέγχου έγινε εκτομή μετά τη 10η εβδομάδα, χωρίς να έχει εκτεθεί προηγουμένως ο μάρσιπος σε καρκινογόνο. Οι βιοψίες ταξινομήθηκαν ιστοπαθολογικά ως εξής: φυσιολογική, υπεκεράτωση, υπερπλασία (υπερακάνθωση), δυσπλασία, πρώιμη διήθηση, υψηλής ή χαμηλής διαφοροποίησης καρκίνωμα. Παρατηρήθηκε μία πρόοδος της ιστολογικής κατάστασης από την ομάδα ελέγχου μέχρι την ομάδα C. Σε όλες τις βιοψίες έγινε ανοσοϊστοχημική διερεύνηση των p53 και c–myc και ακολούθως στατιστική ανάλυση ανά ομάδα σε κάθε ιστολογικό στάδιο. Η εκφραστικότητα των p53 και c–myc αυξήθηκε σημαντικά στα προκαρκινικά στάδια της υπερπλασίας και της δυσπλασίας συγκριτικά με το φυσιολογικό βλεννογόνο και έφτασε σ’ ένα σταθερό επίπεδο. Ανάλογη σημαντική αύξηση των θετικών κυττάρων ως προς τα p53 και c–myc παρατηρήθηκε στην ομάδα Α, συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου. Παρόλα αυτά, βρέθηκε μια σημαντική μείωση στην ομάδα C σε σύγκριση με την ομάδα Β. Ο συνδυασμός αυτών των δεδομένων δείχνει μια συσχέτιση των πρωτεϊνών p53 και c–myc με τα πρώιμα στάδια του στοματικού καρκίνου, ενώ το γονίδιο c–myc φαίνεται να καταστέλλεται στα τελικά στάδια. Θα πρέπει να διευκρινιστεί αν η συνέκφραση αυτών των γονιδίων είναι το αποτέλεσμα της ενεργοποίησης του p53 από το c–myc ή υπάρχουν παράλληλα ανεξάρτητα γεγονότα κατά τη διάρκεια της στοματικής καρκινογένεσης.

Int J Biol Marker 2006;21(4):246–250.

Υπόβαθρο: Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της σχέσης του αναστολέα της αγγειογένεσης ιντερλευκίνης –18 (IL–18) με τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στόματος, υπό το πρίσμα της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής των κυτταροκινών στην καρκινογένεση. Υλικό και Μέθοδος: Μελετήθηκε ο πολυμορφισμός –607 A/G στην περιοχή του εκκινητή του γονιδίου IL–18, ο οποίος επηρεάζει τη μεταγραφή του, σε 149 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος και 89 αντίστοιχους υγιείς μάρτυρες. Αποτελέσματα: Οι ευρεθείσες συχνότητες φορέων και αλληλομόρφων για το χαμηλής έκφρασης αλληλόμορφο Α δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές στους ασθενείς σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (63.1% έναντι 60.7%, P=0.78 και 40.9% έναντι 42.7%, P=0.77, αντίστοιχα). Η ίδια μη σημαντική στατιστικά διαφορά, παρατηρήθηκε στις υποομάδες των ασθενών που αφορούσαν στο στάδιο του καρκίνου, στο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή θρόμβωσης καθώς και στις συνήθειες κατάχρησης αλκοόλ ή καπνού. Συμπέρασμα: Παρά τον ήδη γνωστό ανασταλτικό ρόλο της IL–18 στην αγγειογένεση, η έκφραση του γονιδίου IL–18 δεν είναι παράγοντας που συμβάλλει στη στοματική ογκογένεση.

Anticancer Res 2006;26(6B):4217–4221. 

Σκοπός: Τα γονίδια FGFR–2 και FGFR–3 διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο σε πολλές διαδικασίες μεταξύ των οποίων και στην καρκινογένεση. Αυτή η μελέτη σχεδιάστηκε προκειμένου να προσδιοριστεί η βαθμιαία έκφραση των FGFR–2 και FGFR–3 σε διαδοχικά στάδια της καρκινογένεσης στη στοματική κοιλότητα σε Syrian golden hamsters. Μεθοδολογία: Μελετήθηκαν ιστολογικές τομές που κυμαίνονταν από φυσιολογικό βλενογόννο έως και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον των πρωτεϊνών FGFR–2 και FGFR–3. Αποτελέσματα: Καταδείχθηκε μία σημαντική αύξηση της έκφρασης των γονιδίων FGFR–2 και FGFR–3 κατά τα στάδια της δυσπλασίας και αρχικής διήθησης, ενώ στα επόμενα στάδια της καρκινογένεσης στη στοματική κοιλότητα η έκφραση των δύο γονιδίων μειώθηκε όχι όμως σε σημαντικό βαθμό. Συμπεράσματα: Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν ότι οι πρωτεϊνες FGFR–2 και FGFR–3 φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο στα αρχικά στάδια της εξέλιξης του καρκίνου στη στοματική κοιλότητα.

Oral Oncol 2007;43(2):165–173. 

Υπό το φως προσφάτων επιδημιολογικών μελετών που συσχετίζουν τον διαβήτη με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο του στόματος, διερευνήσαμε σε διαβητικούς (τύπου I) και φυσιολογικούς αρουραίους με προκλητό ακανθοκυτταρικό καρκίνο του στόματος, εάν η μοριακή βάση για αυτή την πιθανή συσχέτιση περιλαμβάνει το υπόστρωμα του υποδοχέα ινσουλίνης–1 (IRS–1) και την κινάση εστιακής πρόσδεσης (FAK). Δεκατέσσερις διαβητικοί και δώδεκα φυσιολογικοί αρουραίοι ανέπτυξαν καρκίνο μετά από εφαρμογή της ουσίας: 4–nitroquinoline–N–oxide ενώ έξι διαβητικά και έξι φυσιολογικά ζώα χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδες ελέγχου. Οι τομές από το στόμα μελετήθηκαν χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα έναντίον των πρωτεϊνών IRS–1 και FAK. Η έκφραση του IRS–1 ήταν σημαντικά υψηλότερη στα διαβητικά παρά στα φυσιολογικά ποντίκια, αλλά μειώθηκε στα διαβητικά ζώα με όγκο, ειδικά σε περισσότερο προχωρημένα στάδια. Η έκφραση του FAK ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε αρουραίους με καρκίνο σε σύγκριση με αυτούς χωρίς, ασχέτως με την ύπαρξη διαβήτη. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η οδός IRS–1/FAK τροποποιείται από τον διαβήτη οδηγώντας σε μείωση της κυτταρικής προσκόλλησης και πιθανόν σε αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη καρκίνου του στόματος.

J Cancer Res Clin Oncol 2007;133(4):227–233.

Σκοπός: Να διευκρινισθεί εάν η αλληλουχία γεγονότων που εμφανίζεται μετά την ενεργοποίηση του γονιδίου ras, οδηγεί σε ενεργοποίηση της έκφρασης του γονιδίου ets–1 στα διαδοχικά ιστολογικά στάδια της στοματικής ογκογένεσης σε πειραματικό μοντέλο ζώων. Μεθοδολογία: 37 Syrian golden χάμστερ διαιρέθηκαν σε τρεις πειραματικές ομάδες (Α, Β, Γ) και σε μία ομάδα ελέγχου. Οι παρειακοί θύλακοι των χάμστερ στις πειραματικές ομάδες επαλείφθηκαν με 0.5% 9, 10–dimethyl–1, 2–benzanthracene (DMBA) για 14 εβδομάδες και έγινε εκτομή τους στις 10, 14 και 19 εβδομάδες αντιστοίχως. Οι βιοψίες κατηγοριοποιήθηκαν παθολογοανατομικά (φυσιολογικός βλενογόννος, υπερκεράτωση, υπερπλασία, δυσπλασία, αρχική διήθηση, καλώς και μετρίως διαφοροποιημένο καρκίνωμα) και μελετήθηκαν ανοσοϊστοχημικά. Η στατιστική ανάλυση έγινε με το Student’s t–test κατά ζεύγη για κάθε ομάδα ζώων και κάθε ιστολογική κατηγορία. Αποτελέσματα: Η έκφραση του ets–1 αυξήθηκε στα αρχικά στάδια σχηματισμού και διήθησης του στοματικού όγκου. Η έκφραση του N–ras προοδευτικά μειώθηκε κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης όπως προηγουμένως παρατηρήθηκε με το H–ras. Συμπεράσματα: Ούτε το N–ras ούτε το H–ras επηρεάζουν την έκφραση του ets–1 σε αντίθεση με άλλους τύπους καρκίνου στους οποίους το N–ras και το ets–1 εμπλέκονται στην ίδια οδό μεταφοράς σημάτων. Οπότε η υπάρχουσα οδός που περιλαμβάνει αυτές τις πρωτεΐνες πρέπει με κάποιο τρόπο να τροποποιείται κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης. Φαίνεται πως το ets–1 αποτελεί ένα καλό προγνωστικό δείκτη για την επιθετικότητα και για την εξέλιξη του καρκίνου στο στόμα.

Eur J Surg Oncol 2007;33(4):504–507.     

Σκοπός: Υπό το πρίσμα της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής αγγειο–γενετικών και φλεγμονωδών παραγόντων στην ανάπτυξη κακοηθειών, αυτή η μελέτη διερεύνησε την πιθανή σύνδεση του γονιδίου της ιντερλευκίνης–8 (IL–8) με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Μεθολογία: Ο πολυμορφισμός IL–8 (–251A/T), ο οποίος επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου IL–8, αξιολογήθηκε μέσω ανάλυσης RFLP σε δείγματα DNA από 168 Γερμανούς και Έλληνες ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και 159 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχου φύλου, εθνικότητας και ηλικίας. Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου (A–251), το οποίο οδηγεί σε αυξημένη έκφραση της IL–8, στην ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P<0.001). Οι ετεροζυγώτες A/T εμφάνισαν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος σε σύγκριση με τους ομοζυγώτες Τ/Τ (OR: 1.76, CI: 1.11–2.79). Επιπλέον, σημαντικά αυξημένες τιμές της συχνότητας του μεταλλαγμένου αλληλομόρφου παρατηρήθηκαν στην συνολική ομάδα των ασθενών καθώς και στις υποομάδες των ασθενών με ή χωρίς θετικό οικογενεικαό ιστορικό καρκίνου (P<0.05 και P<0.001, αντιστοίχως) και με ή χωρίς θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας (P<0.05 και P<0.001, αντιστοίχως). Συμπεράσματα: Υπό το φως γνωστών παρατηρήσεων που καταδεικνύουν αυξημένες τιμές της IL–8 στο πλάσμα σε διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος, τα ευρήματα από αυτή τη μελέτη υποδεικνύουν ότι το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο του πολυμορφισμού –251Α/Τ μπορεί να αποτελεί έναν σημαντικό γενετικό παράγοντα για τον κίνδυνο ανάπτυξης στοματικού καρκίνου.

Oncol Rep 2007;17(4):963–968. 

Η παρούσα μελέτη πραγματοποιήθηκε προκειμένου να διερευνηθεί η πιθανή συσχέτιση του πολυμορφισμού –418G/C στο γονίδιο του ιστικού αναστολέα της μεταλλοπρωτενάσης–2 (TIMP–2) με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Εφαρμόστηκε η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε δείγματα DNA 158 ασθενών με ακανθοκυτταρικό καρκίνο του στόματος και 168 υγειών μαρτύρων αντίστοιχου φύλου, ηλικίας και εθνικότητας (Έλληνες και Γερμανοί). Η στατιστική ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη χρήση του Fisher’s Exact Test. Το χαμηλής έκφρασης αλληλόμορφο C ανευρέθηκε σε δεκαπλάσια συχνότητα στους ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (31% αντί 2.7% αντίστοιχα, P<0.001). Τόσο ο γονότυπος C/C όσο και ο γόνοτυπος G/C σχετίστηκαν με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος (P<0.001, OR=40.88, 95% CI=2.24–744.40 και P<0.001, OR=21.31, 95% CI=9.82–46.21 αντίστοιχα). Αντίστοιχες πολύ σημαντικές διαφορές σε σύγκριση με τους μάρτυρες παρατηρήθηκαν στις υποκατηγορίες των ασθενών τόσο με αρχικά όσο και μεα προχωρημένα στάδια καρκίνου του στόματος, θετικό ή αρνητικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή θρόμβωσης καθώς και θετικό ή αρνητικό ιστορικό κατάχρησης καπνού ή αλκοόλ. Τα ευρήματα αυτά είναι συμβατά με τις μειωμένες ποσότητες του TIMP–2 που οφείλονται στο χαμηλής έκφρασης αλληλόμορφο C και οι οποίες είναι ανεπαρκείς να καταστείλουν αφενός μεν την αποδόμηση της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας από τις μεταλλοπρωτεϊνάσες, αφετέρου δε τη νεοαγγειογένεση που διαμεσολαβείται από μιτογόνους παράγοντες. Με τον τρόπο αυτό διευκολύνεται τόσο η μετάσταση των καρκινικών κυττάρων όσο και η αύξηση του όγκου. Συμπερασματικά, ο υπό μελέτη πολυμορφισμός του TIMP–2 συνδέεται σε πολύ μεγάλο βαθμό με αύξηση του κινδύνου για ακανθοκυτταρικό καρκίνο του στόματος στους Ευρωπαίους φορείς του χαμηλής έκφρασης αλληλομόρφου C. Τα αποτελέσματα αυτά καταδεικνύουν ότι ο πολυμορφισμός αυτός θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ως δείκτης γενετικής προδιάθεσης για καρκίνο της στοματικής κοιλότητας.

Anticancer Res 2007;27(1A):459–464. 

Σκοπός αυτής της μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής σχέσης της μεταλλοπρωτεϊνάσης–1 της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας MMP–1 (Μatrix Μetalloproteinase–1) με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος, υπό το πρίσμα της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής αγγειογενετικών και θρομβωτικών παραγόντων στην ανάπτυξη κακοηθειών. Για το λόγο αυτό εξετάσαμε τον πολυμορφισμό 1G/2G στο γονίδιο MMP–1, ο οποίος και επηρεάζει την έκφρασή του, σε 166 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος και 150 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης εθνικότητας, φύλου και ηλικίας (Έλληνες και Γερμανούς). Η συχνότητα του υψηλής έκφρασης 2G αλληλομόρφου ήταν παρόμοια τόσο στους ασθενείς όσο και στην ομάδα ελέγχου. Στατιστικά σημαντικά αυξημένες συχνότητες των ομοζυγωτών 2G/2G και των ετεροζυγωτών 1G/2G παρατηρήθηκαν μόνο στους ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P<0.01). Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι παρόλο που ο πολυμορφισμός του MMP–1 έχει ήδη συσχετιστεί με διάφορους τύπους καρκίνου, δεν αποτελεί κύριο παράγοντα της καρκινογένεσης του στόματος στους Ευρωπαίους.

J Cancer Res Clin Oncol 2007;133(10):787–791.

Σκοπός: Έχοντας υπ’όψιν τον καλά μελετημένο ρόλο του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα αύξησης (VEGF) στην αγγειογένεση όγκων σε αρκετούς τύπους καρκίνου και τον μη εξακριβωμένο ρόλο της στη στοματική ογκογένεση, ερευνήσαμε την πιθανή σχέση του γενετικού πολυμορφισμού +936 C/T ο οποίος επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου που κωδικοποιεί για τον παράγοντα VEGF, με τον κίνδυνο ανάπτυξης ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος. Μεθοδολογία: Μελετήσαμε τις συχνότητες των αλληλομόρφων του πολυμορφισμού +936 C/T σε δείγματα DNA 144 ασθενών με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 153 υγειών μαρτύρων με αντιστοιχία ηλικίας, φύλου και εθνικότητας, χρησιμοποιώντας ανάλυση πολυμορφισμών μήκους περιοριστικών τμημάτων. Αποτελέσματα: Το χαμηλής έκφρασης αλληλόμορφο T εμφάνισε σημαντικά αυξημένη συχνότητα στην ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P = 0.008), λόγω της σημαντικής παρουσίας C/T ετεροζυγωτών σε σύγκριση με C/C ομοζυγώτες (P=0.007). Η ίδια εικόνα παρατηρήθηκε και στις περισσότερες υποομάδες των ασθενών και ήταν ιδιαιτέρως εμφανής στους ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (P=0.001). Ενδιαφέρον παρουσίασε το γεγονός ότι η αύξηση αυτή στη συχνότητα του T αλληλομόρφου παρουσιάστηκε μόνο στους ασθενείς με στάδια I και II καρκίνου στόματος (P=0.006). Συμπεράσματα: Αυτή η εργασία καταδεικνύει ξεκάθαρα ότι το T–αλληλόμορφο το οποίο ευθύνεται για την χαμηλή παραγωγή VEGF, συνδέεται ισχυρά με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος. Επιπροσθέτως, η εντυπωσιακή αύξηση της συχνότητας του T αλληλομόρφου στους ασθενείς με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου υποδηλώνει ότι αυτό το αλληλόμορφο πιθανόν να συνδέεται και με άλλες κακοήθειες. Επιπλέον, το γεγονός ότι η αύξηση αυτή παρατηρήθηκε μόνο σε ασθενείς με αρχικά στάδια καρκίνου, υποδηλώνει ότι η χαμηλή ποσότητα του παράγοντα VEGF ίσως εμποδίζει τα επακόλουθα στάδια της ογκογένεσης. Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να οφείλονται είτε στις μη γνωστές ως τώρα ιδιότητες του πολυμορφισμού +936 C/T, είτε σε μία ισχυρή σύνδεση ανισορροπίας ανάμεσα σε αυτόν τον πολυμορφισμό και σε άλλον γενετικό τόπο.

Anticancer Res 2007;27(3B):1465–1473.

Υπόβαθρο: Ερευνήθηκε η έκφραση του αναστολέα όγκων p53 και του ογκογονιδίου c–myc σε ένα πειραματικό μοντέλο χημικά προκληθείσας καρκινογένεσης σε φυσιολογικούς και διαβητικούς (τύπου Ι) αρουραίους Sprague–Dawley. Μεθοδολογία: Μελετήθηκαν ιστολογικές τομές που κυμαίνονταν από φυσιολογικό βλεννογόνο έως μέτρια διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον των μεταλλαγμένων πρωτεϊνών p53 και c–myc. Αποτελέσματα: Από το στάδιο της υπερπλασίας έως τα απώτερα στάδια της στοματικής ογκογένεσης, η έκφραση της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης p53 ανιχνεύθηκε σε υψηλότερες τιμές στους διαβητικούς αρουραίους σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ζώα, αν και υπήρχε παρόμοιο πρότυπο έκφρασης στις δύο ομάδες ζώων. Σε αντίθεση, η έκφραση της πρωτεΐνης c–myc εμφανίστηκε σημαντικά υψηλότερη στους διαβητικούς αρουραίους σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ζώα μόνο στον φυσιολογικό βλεννογόνο και στο στάδιο της υπερπλασίας. Συμπέρασμα: Φαίνεται ότι ο διαβήτης συνέβαλε στην αυξημένη συγκέντρωση μεταλλαγών στο γονίδιο της πρωτεΐνης p53 συμβάλλοντας σε αυξημένο πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης. Επιπλέον, ο διαβήτης εμφανίστηκε να επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου της πρωτεΐνης c–myc μόνο στα αρχικά στάδια της στοματικής ογκογένεσης.

Am J Hematol 2007;82(11):1010–1012.

Έως σήμερα καμία εργασία δεν έχει μελετήσει τη συμβολή του ενεργοποιούμενου από τη θρομβίνη αναστολέα της ινωδόλυσης (TAFI) στη στοματική ογκογένεση. Στην παρούσα εργασία μελετήσαμε τον πολυμορφισμό 1040 C/T που σχετίζεται με τη δράση του παράγοντα TAFI σε δείγμα 150 ασθενών και 138 υγειών μαρτύρων με αντιστοιχία ηλικίας, φύλου και εθνικότητας. Η συχνότητα του υψηλής ενεργότητας T αλληλομόρφου, παρατηρήθηκε σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (28.7% έναντι 37.0%, P < 0.05). Οι T/T ομοζυγώτες εμφάνισαν περίπου τις μισές πιθανότητες να αναπτύξουν καρκίνο στόματος (OR: 0.39, 95% CI: 0.13–1.14), ενώ καμία στατιστική διαφορά δεν παρατηρήθηκε στους C/T ετεροζυγώτες, Η μεγάλη προφυλακτική δράση της αυξημένης ενεργότητας του TAFI ίσως προέρχεται από την μείωση της πλασμίνης και την αναστολή της διάλυσης της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας.

Anticancer Res 2007;27(4B):2493–2498.      

Υπόβαθρο: Υπό το πρίσμα της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής των μεταλλοπρωτεϊνασών στη στοματική ογκογένεση, ερευνήσαμε τη σχέση της μεταλλοπρωτεϊνάσης–7 της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (MMP–7) με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Μεθοδολογία: Μελετήσαμε τον πολυμορφισμό –181 A/G του γονιδίου της MMP–7 σε 159 Γερμανούς και Έλληνες ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 120 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχου φύλου και εθνικότητας. Αποτελέσματα: Η ευρεθείσα συχνότητα φορέων του υψηλής έκφρασης αλληλομόρφου G ήταν σημαντικά αυξημένη στους ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (74.8% αντί 61.7%, P = 0.0257). Αυτή η σημαντική διαφορά ήταν περισσότερο εμφανής στους ασθενείς με αρχικά στάδια καρκίνου και απούσα σε αυτούς με προχωρημένα στάδια. Οι A/G ετεροζυγώτες εμφάνισαν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στόματος αρχικού σταδίου (OR 2.07, 95%, CI 1.17–3.67) από τους ομοζυγώτες A/A. Συμπέρασμα: Η έκφραση του γονιδίου MMP–7 συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης μόνο αρχικών σταδίων καρκίνου στόματος, πιθανότατα λόγω της ανασταλτικής δράσης της μεταλλοπρωτεϊνάσης–7 στην αγγειογένεση.

In Vivo 2007;21(5):745–750.

Υπόβαθρο: Η πρωτεΐνη καταστολής όγκων p16 έχει ζωτικό ρόλο στη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου. Η έκφραση της πρωτεΐνης p16 ερευνήθηκε σε ένα πειραματικό μοντέλο χημικά προκληθείσας καρκινογένεσης σε φυσιολογικούς και διαβητικούς (τύπου Ι) αρουραίους Sprague–Dawley. Μεθοδολογία: Μελετήθηκαν με ανοσοϊστοχημική μέθοδο ιστολογικές τομές που κυμαίνονταν από φυσιολογικό στοματικό βλεννογόνο έως μέτρια διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος. Αποτελέσματα: Στους φυσιολογικούς αρουραίους η έκφραση της πρωτεΐνης p16 αυξήθηκε σταδιακά κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης, όμως σημαντική αύξηση παρατηρήθηκε μόνο στο μέτρια διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος (P=0.038). Σε αντίθεση, στους διαβητικούς αρουραίους η ευρεθείσα σταδιακή αύξηση ήταν σημαντική στην υπερπλασία, δυσπλασία, αρχόμενη διήθηση και στο καλά διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα (P<0.001). Παρόλα αυτά δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην έκφραση της πρωτεΐνης p16 κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης ανάμεσα στα φυσιολογικά και στα διαβητικά ζώα. Συμπεράσματα: Φαίνεται ότι η έκφραση του ρυθμιστή του κυτταρικού κύκλου p16 δεν επηρεάζεται από τον διαβήτη στο υπό μελέτη ζωικό μοντέλο στοματικής ογκογένεσης.

In Vivo 2007;21(4):623–628.

Υπόβαθρο: Προσφάτως έχει περιγραφεί η αυξημένη έκφραση των παραγόντων αύξησης των ινοβλαστών (FGFRs) και των υποδοχέων τους στο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος. Επιπλέον, έχουμε περιγράψει σε προηγούμενες εργασίες μας μία πιθανή μοριακή βάση που συνδέει τον καρκίνο του στόματος με τον διαβήτη. Στην παρούσα εργασία ερευνήθηκε η έκφραση των πρωτεϊνών FGFR–2 και FGFR–3 σε ένα πειραματικό μοντέλο χημικά προκληθείσας καρκινογένεσης σε φυσιολογικούς και διαβητικούς (τύπου Ι) αρουραίους. Μεθοδολογία: Μελετήθηκαν ιστολογικές τομές που κυμαίνονταν από φυσιολογικό βλεννογόνο έως μέτρια διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος, χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον των πρωτεϊνών FGFR–2 και FGFR–3. Αποτελέσματα: Ένα παρόμοιο πρότυπο αυξημένης έκφρασης των παραγόντων FGFR–2 και FGFR–3 παρατηρήθηκε στα αρχικά στάδια της ογκογένεσης τόσο στα διαβητικά όσο και στα μη διαβητικά ζώα. Στα τελευταία στάδια της στοματικής ογκογένεσης η έκφραση των δύο πρωτεϊνών παρέμεινε σχετικά σταθερή. Συμπεράσματα: Φαίνεται ότι ο διαβήτης δεν επηρεάζει το πρότυπο έκφρασης των πρωτεϊνών FGFR–2 και FGFR–3 στα διάφορα στάδια της στοματικής ογκογένεσης.

Acta Oncol 2007;46(8):1097–1102.   

Εισαγωγή: Υπό το φως της πρόσφατης ευρεθείσας συμβολής παραγόντων σχετιζόμενων με τη θρόμβωση και τη φλεγμονή στην καρκινογένεση, ερευνήσαμε την πιθανή σχέση του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης–Ι (ACE) με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Μεθοδολογία: Μελετήσαμε τον πολυμορφισμό εισαγωγής/διαγραφής (I/D) στο γονίδιο της πρωτεΐνης ACE, ο οποίος επηρεάζει την μεταγραφή του σε δείγματα DNA από 160 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και 153 υγειών μαρτύρων αντίστοιχης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου. Αποτελέσματα: Η συχνότητα του Ι αλληλομόρφου ανευρέθηκε σημαντικά αυξημένη στους ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (40,6% έναντι 27,5% αντίστοιχα, P<0.001). Οι Ι/Ι ομοζυγώτες εμφάνισαν τριπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος (OR: 3.17, 95% CI: 1.32–7.61) ασχέτως από τις συνήθειες κατανάλωσης αλκοόλ και καπνού, αρχόμενου ή προχωρημένου σταδίου καρκίνου, παρουσίας ή απουσία οικογενειακού ιστορικού καρκίνου ή θρομβοφιλίας (Fischer’s exact test p values <0.05). Συμπεράσματα: Αυτά τα ευρήματα υποδηλώνουν ότι ο πολυμορφισμός I/D, επηρεάζοντας την έκφραση του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης–Ι, συνδέεται με την εξέλιξη της στοματικής ογκογένεσης.

Oncol Rep 2007;18(6):1537–1543.    

Σκοπός: Υπό το φως της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής στην καρκινογένεση παραγόντων που σχετίζονται με τις διαδικασίες της θρόμβωσης και της φλεγμονής, ερευνήσαμε την πιθανή σχέση των παραγόντων πήξης XII και XIII με πιθανή αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του στόματος. Μεθοδολογία: Σε δείγματα DNA από ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και υγειών μαρτύρων συγκρίσιμης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου, μελετήσαμε τον πολυμορφισμό C46T στο γονίδιο του παράγοντα XII ο οποίος και επηρεάζει τη μεταγραφή του γονιδίου αυτού, καθώς και τον πολυμορφισμό V34L στο γονίδιο του παράγοντα XIII ο οποίος επηρεάζει την ενζυμική δραστηριότητα του παράγοντα αυτού και οδηγεί σε τροποποποίηση της δομής του δικτύου του ινώδους. Αποτελέσματα: Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στους γονότυπους και στις συχνότητες των μεταλλαγμένων αλληλομόρφων του πολυμορφισμού C46T στο γονίδιο του παράγοντα XII ανάμεσα στους ασθενείς και στην ομάδα ελέγχου. Αντίθετα, τα δεδομένα από τον πολυμορφισμό V34L στο γονίδιο του παράγοντα XIII αποκάλυψαν μια σημαντική αύξηση στη συχνότητα του L αλληλομόρφουη οποία οδηγεί σε λεπτότερο δίκτυο ινώδους στην ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (33.1% έναντι 22.2% αντίστοιχα, Fischer’s exact test P value <0.05). Επιπροσθέτως, οι L/L ομοζυγώτες εμφάνισαν τριπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος (OR: 2.893, 95% CI: 1.056–7.890), ενώ στους V/L ετεροζυγώτες παρατηρήθηκε διπλάσιος κίνδυνος (OR: 1.868, 95% CI: 1.126–3.101). Σημαντικά αυξημένη συχνότητα του L αλληλομόρφου παρατηρήθηκε επίσης στις υποομάδες των ασθενών χωρίς οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας ή καρκίνου, με ή χωρίς κατά χρηση καπνού και χωρίς κατάχρηση αλκοόλ (P<0.05). Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, μόνο στους ασθενείς με αρχικά στάδια καρκίνου Ι και ΙΙ σημειώθηκε αύξηση στη συχνότητα των L αλληλομόρφων και όχι στους ασθενείς με στάδια καρκίνου III και IV. Συμπεράσματα: Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η παρουσία του L αλληλομόρφου συνδέεται στενά με τη γένεση του στοματικού καρκίνου αλλά όχι με την περαιτέρω εξέλιξή του και τη μετάσταση. Παρουσία του L αλληλομόρφου, το δίκτυο του ινώδους συντίθεται από λεπτές ίνες, είναι λιγότερο πορώδες και διευκολύνει τη δημιουργία στοιβάδας καρκινικών κυττάρων και επομένως τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων του όγκου.

Παραταύτα αυτό το πιο λεπτό και λιγότερο πορώδες δίκτυο καταστέλλει την κυτταρική μετανάστευση.

In Vivo 2007;21(5):901–904.

Υπόβαθρο: Η αναστολή της απόπτωσης των πνευμονικών κυττάρων στο βρογχοπνευμονικό δέντρο σηπτικών ασθενών, ίσως έχει προγνωστική αξία για τη βαρύτητα της σήψης. Η παρούσα μελέτη αξιολόγησε την απόπτωση στον ρινικό και παρειακό βλεννογόνο σηπτικών ασθενών σαν εναλλακτική και λιγότερο επεμβατική προσέγγιση για τη μελέτη των κυττάρων που λαμβάνουν μέρος στη φλεγμονή των βρόγχων. Μεθοδολογία: Σχεδιάστηκε μία μελέτη προοπτικού τύπου. Επιχρίσματα της ρινός και της παρειάς ελήφθησαν από 20 αλλεπάλληλους ασθενείς, οι οποίοι εισήχθησαν σε δύο μονάδες εντατικής θεραπείας. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 24 ασθενείς οι οποίοι ήταν προγραμματισμένοι να χειρουργηθούν για καρκίνο του παχέος εντέρου ή για λαπαροσκοπική χολοκυστεκτομή. Η απόπτωση αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη μέθοδο TUNEL, ενώ η έκφραση των γονιδίων BCL–2 και BAX αξιολογήθηκε με ανοσοϊστοχημική μέθοδο. Αποτελέσματα: Ανιχνεύθηκε σημαντικά ελαττωμένη απόπτωση στον ρινικό βλεννογόνο των σηπτικών ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P=0.043) μόνο με τη μέθοδο TUNEL. Συμπεράσματα: Παρατηρήθηκε ελάττωση της απόπτωσης κατά τη σήψη στον ρινικό βλεννογόνο, ένα εύρημα το οποίο ήταν σε συμφωνία με τη μειωμένη απόπτωση στους πνεύμονες των σηπτικών ασθενών. Σε αντίθεση όμως με τους σηπτικούς πνεύμονες, ο υποκείμενος μηχανισμός ο οποίος οδηγεί σε απόπτωση στον ρινικό βλεννογόνο δεν σχετιζόταν με την έκφραση των δύο συνδεδεμένων με την απόπτωση γονιδίων BCL–2 και BAX.

Anticancer Res 2007;27(6):3981–3986.    

Υπόβαθρο: Αυξημένες τιμές της ιντερλευκίνης–1β (IL–1β) έχουν περιγραφεί από άλλες μελέτες στον ορό ασθενών με καρκίνο του στόματος. Υπό το πρίσμα της γνωστής συμβολής άλλων ιντερλευκινών στην ανάπτυξη του καρκίνου του στόματος, αυτή η μελέτη ερεύνησε αν ο πολυμορφισμός +3953 C/T στο γονίδιο της IL–1β σχετίζεται με αυτή την κακοήθεια. Μεθοδολογία: Ο πολυμορφισμός +3953 C/T μελετήθηκε σε δείγματα DNA από 108 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα και 156 υγιείς μάρτυρες. Αποτελέσματα: Οι ευρεθείσες συχνότητες για το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο T και για τους φορείς αυτού στην ομάδα ελέγχου ήταν 28,8% και 48.1% αντίστοιχα. Στους ασθενείς παρατηρήθηκε μία μικρή πτώση των συχνοτήτων αυτών (24.1% και 38.9% αντίστοιχα), αλλά τα ευρήματα αυτά δεν ήταν στατιστικά σημαντικά. Το ίδιο πρότυπο παρατηρήθηκε και στις υποομάδες των ασθενών που αφορούσαν το στάδιο του όγκου, το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή θρόμβωσης καθώς και τις συνήθειες κατανάλωσης αλκοόλ και καπνού. Συμπεράσματα: Ο πολυμορφισμός +3953 C/T δε σχετίζεται με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Φαίνεται ότι η ιντερλευκίνη–1β δεν διαδραματίζει πρωταρχικό ρόλο στη στοματική ογκογένεση, παρόλο που άλλες ιντερλευκίνες που ήδη έχουν σχετιστεί με αυτή την κακοήθεια ασκούν προέχουσα δράση στη διαδικασία αυτή.                 

Anticancer Res 2007;27(6):4027–4030.

Υπόβαθρό: Υπό το φως της ήδη γνωστής συμβολής άλλων μεταλλοπρωτεϊνασών στην ανάπτυξη του καρκίνου του στόματος, αυτή η εργασία ερεύνησε την πιθανή σχέση του πολυμορφισμού –77A/G στο γονίδιο της μεταλλοπρωτεϊνάσης–13 (MMP–13) με την κακοήθεια αυτή. Μεθοδολογία: Ο πολυμορφισμός –77A/G ο οποίος επηρεάζει τη μεταγραφή του γονιδίου της μεταλλοπρωτεϊνάσης–13, μελετήθηκε σε δείγματα DNA από 161 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 97 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου. Αποτελέσματα: Οι ευρεθείσες συχνότητες για το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο Α και για τους φορείς αυτού στην ομάδα των ασθενών δεν παρουσίασαν σημαντική διαφορά συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου (70.8 % έναντι 65.5% και 95% έναντι 89.7% αντίστοιχα). Το ίδιο πρότυπο παρατηρήθηκε ανάμεσα στην ομάδα ελέγχου και την κεντρική ομάδα των ασθενών και στις διάφορες υποομάδες των ασθενών όσονα αφορά το οικογενειακό ιστορικό καρκίνου, καθώς και την κατάχρηση αλκοόλ και καπνού. Μόνο στην υποομάδα των ασθενών με προχωρημένα στάδια καρκίνου η συχνότητα του υψηλής έκφρασης αλληλομόρφου Α προέκυψε σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P=0.038). Στην ίδια ομάδα ασθενών εμφανίστηκε και οριακά σημαντική διαφορά στους ΑΑ γονότυπους σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P=0.059). Συμπεράσματα: Ο υπό μελέτη πολυμορφισμός του γονιδίου της μεταλλοπρωτεϊνάσης–13 συνδέεται με αύξηση του κινδύνου εμφάνισης επιθετικής μορφής καρκίνου του στόματος. Το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο Α του πολυμορφισμού –77A/G φαίνεται να αποτελεί προγνωστικό παράγοντα για την εξέλιξη του όγκου.

Anticancer Res 2007;27(6):4095–4100.   

Υπόβαθρο: Η μεταλλοπρωτεϊνάση–3 της εξωνωττάριας θεμέλιας ουσίας (MMP–3) διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στις διαδικασίες της φλεγμονής και της θρόμβωσης. Αυξημένες τιμές της MMP–3 έχουν σχετιστεί με την πρόοδο της ογκογένεσης και της μετάστασης σε διάφορους τύπου καρκίνου. Υπό το πρίσμα της προσφάτως ευρεθείσας συμβολής παραγόντων που σχετίζονται με τη φλεγμονή στην ανάπτυξη κακοηθειών, η παρούσα μελέτη ερεύνησε την πιθανή σύνδεση του πολυμορφισμού –1171 5A/6A ο οποίος επηρεάζει την έκφραση της μεταλλοπρωτεϊνάσης–3 με τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος. Μεθοδολογία: Ο πολυμορφισμός αυτός μελετήθηκε με ανάλυση ενζύμων περιοριστικών τμημάτων σε 160 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 156 υγιείς μάρτυρες, αντίστοιχου φύλου, ηλικίας και εθνικότητας (Έλληνες και Γερμανοί). Αποτελέσματα: Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, παρατηρήθηκε μία σημαντική αύξηση στους 5A/6A ετεροζυγώτες στη συνολική ομάδα των ασθενών αλλά και σε αρκετές υποομάδες αυτών (P<0.05). Παρόλα αυτά, στις υποομάδες αυτές όσο και στην κεντρική ομάδα των ασθενών οι συχνότητες τόσο του αλληλομόρφου 5Α όσο και αυτή των φορέων δεν διέφεραν σημαντικά από αυτές της ομάδας ελέγχου. Η μόνη σημαντική αύξηση των συχνοτήτων του αλληλομόρφου 5Α σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου παρατηρήθηκε στις υποομάδες των ασθενών με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου (μόνο η συχνότητα του αλληλομόρφου 5Α), με προχωρημένα στάδια καρκίνου (μόνο η συχνότητα του αλληλομόρφου 5Α) και χωρίς θετικό οικογενειακό ιστορικό θρομβοφιλίας (τόσο η συχνότητα του αλληλομόρφου 5Α όσο και των φορέων). Επιπροσθέτως, καπνιστές των οποίων οι γονότυποι περιελάμβαναν το αλληλόμορφο 5Α (5A/5A και 5A/6A) εμφάνισαν διπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος (OR: 2.16, 95% CI: 1.04–4.48 και OR: 1.78, 95% CI: 1.01–3.13, αντίστοιχα). Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο 5Α του γονιδίου της μεταλλοπρωτεϊνάσης–3 συνδέεται με αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του στόματος σε συγκεκριμένες ομάδες ατόμων.      

Int J Oral Maxillofac Surg 2008;37(1):60–65.

Μελετήθηκαν οι δείκτες του κυτταρικού πολλαπλασιασμού (αντιγόνο Ki–67) και της απόπτωσης (Bax, Bcl–2) σε ένα πειραματικό μοντέλο χημικά προκλητής καρκινογένεσης σε φυσιολογικούς και διαβητικούς (τύπου Ι) αρουραίους Sprague–Dawley. Δεκατρία διαβητικά και δώδεκα φυσιολογικά ζώα ανέπτυξαν καρκίνο μετά από την εφαρμογή της ουσίας 4–nitroquinoline–N–oxide, ενώ έξι διαβητικά και έξι φυσιολογικά ζώα χρησιμοποιήθηκαν σαν ομάδα ελέγχου. Οι βιοψίες ταξινομήθηκαν παθολογοανατομικά (από στοματική βλεννογονική δυσπλασία έως και μέτρια διαφοροποιημένο ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος) και μελετήθηκαν ανοσοϊστοχημικά χρησιμοποιώντας μονοκλωνικά αντισώματα εναντίον των πρωτεϊνών Bax, Bcl–2 και Ki–67. Φαίνεται ότι η αναλογία Bcl–2/Bax είναι περίπου σταθερή κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της ογκογένεσης στους διαβητικούς αρουραίους σε αντίθεση με τους φυσιολογικούς αρουραίους που εμφανίζονται να έχουν αυξημένη αναλογία Bcl–2/Bax στο στάδιο του μετρίως διαφοροποιημένου ακανθοκυτταρικού καρκινώματος. Σε αντίθεση, η έκφραση της πρωτεΐνης Ki–67 ήταν αυξημένη στους αρουραίους με διαβήτη παρά στους φυσιολογικούς σε όλα σχεδόν τα στάδια της στοματικής ογκογένεσης και έφτασε σε σημαντικά αυξημένες τιμές σε στάδια από τους ιστούς της ομάδας ελέγχου καθώς και στα στάδια της δυσπλασίας και του μέτρια διαφοροποιημένου ακανθοκυτταρικού καρκινώματος. Τα παραπάνω δεδομένα υποδηλώνουν ότι ο διαβήτης οδηγεί σε αύξηση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού κατά τη διάρκεια της στοματικής ογκογένεσης, αλλά αυτό το γεγονός πραγματοποιείται χωρίς να επηρεάζεται η οδός της απόπτωσης που διαμεσολαβείται από τις πρωτεΐνες Bax/Bcl–2.

Anticancer Res 2008;28(1A):309–314.

Υπόβαθρο: Αυξημένες τιμές της ιντερλευκίνης–10 (IL–10) έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του στόματος, πιθανόν λόγω καταστολής της ανοσολογικής απόκρισης. Υπό το πρίσμα αυτό, ερευνήσαμε τον πολυμορφισμό 1082 A/G, ο οποίος επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου της IL–10, για πιθανή σχέση του με την ανάπτυξη καρκίνου του στόματος. Μεθοδολογία: Ο πολυμορφισμός αυτός εξετάστηκε σε δείγματα DNA 144 ασθενών με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 141 υγιών μαρτύρων αντίστοιχου φύλου, ηλικίας και εθνικότητας. Αποτελέσματα: Οι ευρεθείσες συχνότητες για το υψηλής έκφρασης αλληλόμοφο G ήταν σημαντικά αυξημένες στους ασθενείς σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (34.7% έναντι 21.3% αντίστοιχα, P=0.0004), καθώς και στους ασθενείς οι οποίοι έκαναν κατάχρηση καπνού, όχι όμως και σε αυτούς που έκαναν κατάχρηση αλκοόλ. Αυτή η μεγάλη διαφορά στη συχνότητα εντόπισης του G αλληλομόρφου οφειλόταν κυρίως στην αύξηση των ετεροζυγωτών AG στους ασθενείς, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (OR 3.05, 95% CI 1.84–5.05). Συμπέρασμα: Τα ευρήματα αυτά υποδηλώνουν ότι το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο G του πολυμορφισμού –1082 A/G στο γονίδιο της IL–10, (μίας κυττοκίνης που συνδεέται με τη φλεγμονή και την αγγειογένεση), σχετίζεται στενά με αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του στόματος.

Anticancer Res 2008;28(1Α):271–276.

Υπόβαθρο: Η πρωτεΐνη SDF–1 η οποία σχετίζεται με την αγγειογένεση και τη φλεγμονή, έχει ήδη συσχετιστεί και με την εξέλιξη ενός αριθμού κακοηθειών, αλλά όχι με το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος. Υπό το πρίσμα της γνωστής συμβολής στην ανάπτυξη καρκίνου του στόματος, άλλων γενετικών πολυμορφισμών που επηρεάζουν πρωτεΐνες υπεύθυνες για την αγγειογένεση, τη φλεγμονή και τη θρόμβωση, η παρούσα εργασία ερευνά εάν ο πολυμορφισμός G807A στο γονίδιο της πρωτεΐνης SDF–1 συνδέεται με αυτόν τον τύπο κακοήθειας. Μεθοδολογία: Μελετήθηκε ο πολυμορφισμός G807A μέσω ανάλυσης περιοριστικών τμημάτων DNA, σε δείγματα αίματος 159 ασθενών με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και σε 101 υγιείς μάρτυρες. Αποτελέσματα: Η ευρεθείσα συχνότητα για το υψηλής έκφρασης αλληλόμορφο Α στην ομάδα ελέγχου ήταν 25.3%. Υπήρξε μία μικρή πτώση στη συχνότητα του αλληλομόρφου αυτού στους ασθενείς (18.6%) η οποία δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η ίδια εικόνα παρατηρήθηκε στις υποομάδες των ασθενών όσον αφορά στις συνήθειες καπνίσματος και στο οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή θρόμβωσης. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η συχνότητα του Α αλληλομόρφου ήταν εμφανώς μειωμένη στους ασθενείς με προχωρημένα στάδια καρκίνου III και IV (12.5%, P=0.005) και στους ασθενείς με κατάχρηση αλκοόλ (12.5%, P=0.02). Συμπεράσματα: ο πολυμορφισμός G807A του γονιδίου SDF–1 αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του στόματος προχωρημένου σταδίου, ειδικά στα άτομα που κάνουν κατάχρηση αλκοόλ.

Eur J Surg Oncol 2008;34(4):450-455.

Σκοπός: Υπό το πρίσμα της πρόσφατης ευρεθείσας συμβολής αγγειογενετικών, θρομβωτικών και φλεγμονωδών παραγόντων στην καρκινογένεση, διερευνήσαμε την σχέση της μεταλλοπρωτεϊνάσης–9 (MMP–9) με πιθανή αύξηση του κινδύνου για καρκίνο της στοματικής κοιλότητας. Μέθοδος: Σε δείγματα DNA από 152 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα του στόματος και 162 υγειών μαρτύρων, αντίστοιχης εθνικότητας, ηλικίας και φύλου, μελετήσαμε τον πολυμορφισμό –1562C/T στον υποκινητή του γονιδίου ο οποίος και επηρεάζει τη μεταγραφή του. Αποτελέσματα: Η συχνότητα της υψηλής έκφρασης του T αλληλομόρφου στην ομάδα των ασθενών ανευρέθηκε σημαντικά αυξημένη σε σύγκριση με την ομάδα των υγειών μαρτύρων (22% έναντι 15%, αντίστοιχα; P < 0.05). Η διαφορά αυτή οφείλεται στη σχετική αύξηση των ετεροζυγωτών C/T στην ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (P < 0.05, OR 1.92, 95% CI 1.21 – 3.06). Ανάλογες σημαντικές διαφορές παρατηρήθηκαν ανάμεσα στην ομάδα ελέγχου και στις υποομάδες των ασθενών με αρχικά στάδια καρκίνου (I & II), χωρίς θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου ή θρομβοφιλίας, καθώς και σε εκείνους με κατάχρηση αλκοόλ ή καπνού. Συμπεράσματα: Ο υπό μελέτη πολυμορφισμός του γονιδίου της μεταλλοπρωτεϊνάσης–9 σχετίζεται σε υψηλό βαθμό με αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης καρκίνου του στόματος σε ένα τμήμα του γενικού πληθυσμού. Τα αποτελέσματα αυτά είναι συμβατά με προηγούμενες μελέτες της έκφρασης και έκκρισης της μεταλλοπρωτεϊνάσης–9 σε κυτταρικές σειρές προερχόμενες από καρκίνο του στόματος επιθετικού τύπου. Η παρατήρηση ότι οι φορείς του Τ

* Συντ. απήχησης (Impact Factor) περιοδικών έτους 2006, Εθνικό Κέντρο Τεκμηρίωσης, Αθήνα αλληλομόρφου εμφανίζουν υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου του στόματος, αρχικού και όχι προχωρημένου σταδίου, πιθανώς να οφείλεται στη συμβολή της μεταλλοπρωτεϊνάσης–9 στην καταστολή της αγγειογένεσης λόγω της συμβολής της στην αυξημένη παραγωγής αγγειοστατίνης μέσω του πλασμινογόνου.

J Cancer Res Clin Oncol 2008;134(8):821–832.  

Λειτουργικοί πολυμορφισμοί DNA που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση και αντίστοιχα τη στάθμη στον ορό ή το σάλιο των ιντερλευκινών IL–1β,–4,–6,–8,–10 και των παραγόντων νέκρωσης όγκων TNF–α,–β, έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος. Η παρούσα αναδρομικού τύπου μελέτη διερευνά τις πιθανές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα σε επτά πολυμορφικούς γονοτύπους και τη συνδυασμένη τους δράση στην πρόβλεψη της εμφάνισης ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του στόματος σε πληθυσμό Καυκασίων. Μελετήθηκαν 330 Έλληνες και Γερμανοί, αποτελούμενος από 162 ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 168 υγιείς μάρτυρες συγκρίσιμης ηλικίας, φύλου και εθνικότητας.

Κατασκευάστηκε μία σειρά από μοντέλα πολυπαραγοντικής λογιστικής παλινδρόμησης, προσαρμοσμένων για την ηλικία και το φύλο ώστε να εκτιμηθεί η συμβολή των ομόζυγων ή ετερόζυγων γονοτύπων των πολυμορφισμών IL1β (+3953C/T), IL–4 (–590C/T), IL–6 (–174G/C), IL–8 (–251A/T), IL–10 (–1082A/G), TNF–α (–308G/A) και TNF–β (+252G/A) στο σύνολο, στα αρχικά στάδια και στα τελικά στάδια ανάπτυξης του ακανθοκυτταρικού καρκινώματος.

Η παρουσία των γονιδίων του TNF–α και της IL–6 ήταν σημαντική σε σχεδόν όλα τα μοντέλα που κατασκευάστηκαν. Επιπλέον, όταν ο τρόπος κληρονομικότητας του κάθε γονιδίου ελήφθη υπόψη σε ένα «βιολογικό» πολυπαραγοντικό μοντέλο λογιστικής παλλινδρόμησης, τέσσερεις πολυμορφισμοί εμφανίστηκαν σαν κύριοι παράγοντες πρόβλεψης για την εμφάνιση ακανθοκυτταρικού καρκινώματος τους στόματος: TNF–α [OR=15.27; 95% CI=7.30–31.96], IL–6 [OR=8.33; 95% CI=3.95–17.58], IL–8 [OR=3.54; 95% CI=1.69–7.43] και IL–10 [OR=2.65; 95% CI=1.28–5.46]. Οι πολυμορφισμοί IL–1β, IL–4 και TNF–β δεν αποτέλεσαν σημαντικούς παράγοντες για την πρόβλεψη της ανάπτυξης ακανθοκυτταρικού καρκινώματος σε όλα τα κατασκευασμένα μοντέλα. Αυτή η μελέτη ανέδειξε την υψηλής σημασίας συμβολή 2 από τους επτά μελετημένους πολυμορφισμούς κυτοκινών (IL–6 και TNF–α) στην εμφάνιση του ακανθοκυτταρικού καρκίνου του στόματος. Βασιζόμενοι σε αυτά τα ευρήματα και σε προηγούμενες μελέτες, αναλύουμε πιθανές στοιχειομετρικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ κυττοκινών οι οποίες είναι δυνατό να οδηγήσουν στο σχηματισμό ακανθοκυτταρικού καρκινώματος του στόματος.

Anticancer Res 2008;28(3A):1675 –1679.

Σκοπός: Υπό το πρίσμα της πρόσφατης ευρεθείσας συμβολής παραγόντων που σχετίζονται με την αγγειογένεση και τη φλεγμονή στην ανάπτυξη κακοηθειών, αυτή η μελέτη διερεύνησε την πιθανή σχέση του γονιδίου του αγγειοτενσινογόνου (AGT) με πιθανή αύξηση του κινδύνου ανάπτυξης του καρκίνου του στόματος. Μέθοδος: Αξιολογήθηκε ο πολυμορφισμός M235T ο οποίος επηρεάζει την έκφραση του γονιδίου του AGT με τη μέθοδο της ανάλυσης DNA περιοριστικών τμημάτων, σε 163 Γερμανούς και Έλληνες ασθενείς με ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα στόματος και 124 υγιείς μάρτυρες αντίστοιχης ηλικίας, φύλου και εθνικότητας. Αποτελέσματα: Δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στις συχνότητες του μεταλλαγμένου αλληλομόρφου 235T που οδηγεί σε αύξηση της έκφρασης του γονιδίου AGT, στη συνολική ομάδα των ασθενών σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Παρομοίως, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά τόσο στη συχνότητα του αλληλομόρφου ή των φορέων αυτού σε κάθε υποομάδα των ασθενών χωριστά, εκτός από την υποομάδα των ασθενών με θετικό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου όπου παρατήρηθηκε σημαντική αύξηση του μεταλλαγμένου Τ αλληλομόρφου και της συχνότητας των φορέων αυτού σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου (50% έναντι 36.7% και 79.3% έναντι 61.3% αντίστοιχα, P<0.05 και στις δύο περιπτώσεις). Σε αυτή τη συγκεκριμένη υποομάδα ασθενών το οdds ratio στους ομοζυγώτες ΤΤ ασθενείς ήταν 3.57 (CI 95% 1.2-10.62), ενώ για τους MT ετεροζυγώτες ήταν 2.41 (CI 95% 1.06-5.49). Συμπεράσματα: Αυτή η μελέτη δεν καταδεικνύει σχέση του πολυμορφισμού AGT M235T με τη στοματική ογκογένεση, αλλά βεβαίως καταδεικνύει σύνδεση αυτού του πολυμορφισμού με άλλους τύπους καρκίνου. Τα ευρήματα από την παρούσα εργασία βρίσκοντα σε συμφωνία με προηγούμενη μελέτη γενετικού συσχετισμού που αφορούσε το ένζυμο μετατροπής της αγγειοτενσίνης (ACE), υποδηλώνοντας ότι το μονοπάτι που οδηγεί στη στοματική ογκογένεση βασίζεται στην αλληλεπίδραση ACE και βραδυκινίνης και όχι στα πεπτίδια του AGT και της αγγειοτενσίνης.

In Vivo 2008;22(5):621-628.

Υπόβαθρο: Τα ογκογκονίδια H-ras και c-fos αλληλεπιδρούν σε οδούς διαμεταγωγής σήματος, αλλά το επίπεδο και η χρονική στιγμή της έκφρασής τους κατά τη διάρκεια ανάπτυξης του καρκίνου του στόματος δεν έχουν αποσαφηνιστεί. Η παρούσα εργασία βασίστηκε στη χρήση ενός ζωικού προτύπου για την ταυτόχρονη διερεύνηση της έκφρασης των γονιδίων H-ras και c-fos σε διαδοχικά στάδια της στοματικής ογκογένεσης. Μεθοδολογία: Χρησιμοποιήθηκαν τρεις πειραματικές ομάδες με Syrian golden hamsters και μία ομάδα ελέγχου. Στους παρειακούς θυλάκους των ζώων των πειραματικών ομάδων εφαρμόστηκε η καρκινογόνος ουσία DMBA. Οι βιοψίες ταξινομήθηκαν παθολογοανατομικά, κυμάνθηκαν από φυσιολογικό στοματικό βλεννογόνο έως μέτρια διαφοροποιημένο καρκίνωμα και μελετήθηκαν με ανοσοϊστοχημικές μεθόδους. Αποτελέσματα: Παρατηρήθηκε μείωση της έκφρασης των γονιδίων H-ras και c-fos από την ομάδα Α στη Β και από τις υπερπλασίες στα καλώς διαφοροποιημένα καρκινώματα, ενώ μία παράλληλη αύξηση της έκφρασης τους παρατηρήθηκε από τις ομάδες Β ως Γ και από τα καλώς στα μετρίως διαφοροποιημένα καρκινώματα. Συμπεράσματα: Τα ογκογονίδια H-ras και c-fos εμφανίζουν παρόμοια επίπεδα έκφρασης κατά τη στοματική καρκινογένεση, μία παρατήρηση που υποστηρίζεται από τη γνωστή μοριακή οδό που συνδέει το σήμα από τον παράγοντα H-ras με την επακόλουθη μεταγραφή του γονιδίου c-fos. Η μειωμένη έκφραση των δύο ογκογονιδίων που ανευρέθηκε στα αρχικά στάδια της ογκογένεσης του στόματος πιθανόν αντανακλά το γεγονός ότι η απόπτωση παραμένει αυξημένη στα στάδια αυτά.

Oral Oncol. 2009; 45(3):247-253.

Genetic association studies have implicated functional DNA polymorphisms in genes encoding factors related to angiogenesis, inflammation and thrombosis with increased risk for oral squamous cell carcinoma (OSCC). This study examines possible interactions between nine such genotype polymorphisms and their combinatory effect in assessing the OSCC risk in a European population. OSCC cases (N=162) and healthy controls (N=168) of comparable age, gender, and ethnicity (Greeks and Germans) were studied. Multivariate logistic regression models were constructed in order to assess the contribution of homozygous or heterozygous variant genotypes of polymorphisms MMP-1 (-1607 1G/2G), MMP-3 (-1171 5A/6A), MMP-9 (-1562C/T), TIMP-2 (-418C/G), VEGF (+936C/T), GPI-alpha (+807C/T), PAI-1 (4G/5G), ACE (intron 16D/I) and TAFI (+325C/T) upon overall, early and advanced stages of OSCC. Four out of nine polymorphisms affecting PAI-1, MMP-9, TIMP-2 and ACE expression contributed significantly in OSCC prediction in the various logistic regression models. Based on these findings and previous reports, possible interactions of the implicated factors leading to OSCC development, as well as an algorithm of risk estimation are discussed.

Anticancer Res. 2009 Jun;29(6):2379-2386.

BACKGROUND: In light of the recently found contribution of inflammation-related factors to oral oncogenesis, the possible correlation of tumor necrosis factor alpha and beta genes (TNF-alpha and TNF-beta) with risk of oral cancer was investigated.

MATERIALS AND METHODS: DNA samples of 160 German and Greek patients with oral squamous cell carcinoma and 153 healthy controls of equivalent age, gender and ethnicity were studied. The functional polymorphisms TNF-alpha (-308 G/A) and TNF-beta (252 G/A), which affect gene expression, were investigated by restriction fragment length polymorphism analysis.

RESULTS: The frequencies of high expression A2 (-308A) TNF-alpha allele and high expression B1 (252G) TNF-beta allele were significantly increased in cancer patients compared to controls (respectively: 62.2% versus 14.7%, p<0.0001; OR 8.65, 95% CI 5.74-13.04 and 66.9% versus 15.7%, p<0.0001; OR 10.92, 95% CI 7.4-16.2). Three combined TNF-alpha/TNF-beta genotypes (A2A2/B1B1, A1A2/B1B2, A1A2/B1B1) were over-represented in cancer patients (p<0.001). No significant differences in allele frequencies were detected among most subgroups of patients divided in regard to cancer stage, family history for cancer or thrombosis, smoking or heavy alcohol consumption habits.

CONCLUSION: This study showed a strong association of TNF-alpha and TNF-beta high expression alleles with increased risk of oral cancer. These findings are in accordance with previously observed high TNF-alpha levels in serum of patients with oral cancer in comparison to healthy controls.

Anticancer Research 2016; 36: 6093-6096

AIM: To study if the angiotensin receptor blocker olmesartan reduces levels of plasminogen activator inhibitor 1 (PAI1), a risk factor for oral cancer, in a mouse model and therefore whether it could be used in the treatment of this malignancy.

MATERIALS AND METHODS: Twelve transgenic PAI1 mice aged 16-20 weeks were divided in two groups each containing six animals. One group was given olmesartan every day for 30 days in drinking water in an amount corresponding to their weight, 0.005 mg/g, while the second group did not receive any medication (control group). Blood samples were obtained from animals of both groups, before and after one month of olmesartan administration and plasma PAI1 levels were measured using enzyme-linked immunosorbent assay.

RESULTS: In the olmesartan-treated group, a significant decrease of PAI1 level was found after 1 month of treatment (11.9±8.6 vs. 21.7±7.2 ng/ml, respectively; p=0.028). However, no statistically significant difference was observed in PAI1 levels between the olmesartan-treated and control groups after one month, (p=0.177).

CONCLUSION: Olmesartan did not significantly affect PAI1 levels in this mouse model.

KEYWORDS: PAI-1; olmesartan; oral cancer; transgenic mice